下一代減肥神藥？副作用小還不反彈，通過(guò)抑制能量攝入實(shí)現(xiàn)減肥功效

肥胖是一種全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，可導(dǎo)致糖尿病、心血管病等多種健康危害，如何科學(xué)減肥日益引起人們關(guān)注。現(xiàn)有的減肥方法主要包括改變生活方式、藥物及手術(shù)治療，然而飲食方式和運(yùn)動(dòng)節(jié)律并非可以輕易改變，而手術(shù)則面臨一定程度的風(fēng)險(xiǎn)，因此藥物治療更加收到青睞。但是，現(xiàn)有藥物也存在效果不明顯、產(chǎn)生依賴性、伴發(fā)不良反應(yīng)等問(wèn)題，如何開(kāi)發(fā)一種效果好、副作用小的減肥藥物成為相關(guān)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。

近日，在Nature Communications上發(fā)表了一篇名為Artesunate treats obesity in male mice and non-human primates through GDF15/GFRAL signalling axis 的研究。該研究通過(guò)對(duì)非另長(zhǎng)類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，探討了青蒿琥酯的減肥功效，青蒿琥酯是一種黃花蒿素的衍生物，具有較好的耐受性。

研究?jī)?nèi)容

1.青蒿琥酯對(duì)小鼠的減肥作用

該研究向高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠腹腔內(nèi)注射青蒿琥酯 (20 mg/kg)。在青蒿琥酯的干預(yù)下，小鼠的攝食行為得到了抑制，體重增加受到控制。在 13 天內(nèi)，小鼠的體重減少了 10%，體脂減少了 30%，研究者認(rèn)為這主要?dú)w因于青蒿琥酯抑制了能量攝入。

2.青蒿琥酯對(duì)肥胖癥的食蟹猴具有減肥作用：

為了觀察青蒿琥酯對(duì)更接近人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的作用，該研究對(duì)食蟹猴進(jìn)一步開(kāi)展研究。每?jī)商鞂?duì)有肥胖癥的食蟹猴靜脈注射青蒿琥酯 (6.4 mg/kg)。經(jīng)過(guò)兩周的觀測(cè)，通過(guò)青蒿琥酯的干預(yù)，食蟹猴的累積食物攝入量明顯減少，體重明顯下降，且停止干預(yù)后并沒(méi)有發(fā)生體重反彈現(xiàn)象。而且，動(dòng)物體內(nèi)的胰島素敏感性提高、血脂下降，也沒(méi)有觀察到嘔吐等不良反應(yīng)。

3. 青蒿琥酯通過(guò)誘導(dǎo) GDF15 基因發(fā)揮作用：

青蒿琥酯具有誘導(dǎo)應(yīng)激的作用，GDF15 基因是一種應(yīng)激反應(yīng)基因，研究推測(cè)青蒿琥酯通過(guò)誘導(dǎo) GDF15 基因發(fā)揮減肥作用。研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯干預(yù)的小鼠的血清 GDF15 顯著升高，而食蟹猴也具有相同的表現(xiàn)。為探究 GDF15 的來(lái)源，研究檢測(cè)多器官中 GDF15 的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)青蒿琥酯干預(yù)的肝臟中 GDF15 明顯上調(diào)。而在體外實(shí)驗(yàn)，MIHA 細(xì)胞（正常人肝細(xì)胞系）中也體現(xiàn)相同的表現(xiàn)。以往有研究證實(shí) GDF15 與 CHOP 介導(dǎo)的綜合應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，而青蒿琥酯也被認(rèn)為是綜合應(yīng)激反應(yīng)的激活劑，該研究通過(guò)使用綜合應(yīng)激反應(yīng)抑制劑 ISIRB 在體外細(xì)胞抑制了青蒿琥酯誘導(dǎo)的 CHOP 和 GDF15 的表達(dá)，而敲低 CHOP 也可消弱青蒿琥酯誘導(dǎo) GDF15 的作用，這表明青蒿琥酯通過(guò) CHOP 促進(jìn) GDF15 表達(dá)。

4. 青蒿琥酯通過(guò) GDF15/GFRAL 軸實(shí)現(xiàn)減肥功效

該研究敲低小鼠肝腎中的 GDF15，可以觀察到青蒿琥酯的減肥作用顯著下降，同時(shí)青蒿琥酯的促胰島素敏感及血糖保護(hù)作用也被消弱。該研究進(jìn)一步使用神經(jīng)元活性標(biāo)志物 C-FOS 探究 GFRAL 神經(jīng)元的激活程度，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可激活更多的 GFRAL 神經(jīng)元，而 GDF15 被敲低后這種激活作用明顯下降，而且青蒿琥酯誘導(dǎo)的神經(jīng)元激活作用在 Gfral?/? 小鼠中被消除，這表明青蒿琥酯誘導(dǎo) GDF15，并激活 GFRAL 神經(jīng)元。

5. 使用青蒿琥酯減肥的副作用較小

研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯沒(méi)有嘔吐，也未觀測(cè)到臨床病理學(xué)參數(shù)的異常改變，而且肝功能及代謝參數(shù)得到顯著改善。經(jīng)測(cè)試小鼠的神經(jīng)認(rèn)知功能，并未發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的安全性造成影響，青蒿琥酯也未對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)及分泌造成損害。

研究結(jié)論

減肥藥的安全性和有效性備受人們關(guān)注，現(xiàn)有藥物的效果并不理想。青蒿琥酯是一種黃花蒿素衍生物，長(zhǎng)期被用來(lái)治療重癥瘧疾，該研究發(fā)現(xiàn)其具有減肥的新功效，為傳統(tǒng)藥物黃花蒿素拓展了新的應(yīng)用領(lǐng)域。青蒿琥酯副作用小，人群耐受性好，嚴(yán)重不良反應(yīng)非常罕見(jiàn)。該研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用適當(dāng)劑量的青蒿琥酯對(duì)靈長(zhǎng)類和非靈長(zhǎng)類動(dòng)物具有減輕體重、改善代謝的作用，這一作用是通過(guò) GDF15/GFRAL 信號(hào)介導(dǎo)的。該研究認(rèn)為青蒿琥酯主要是通過(guò)抑制能量攝入實(shí)現(xiàn)減肥功效，其安全性值得信賴，且更高效、更經(jīng)濟(jì)可行，但對(duì)人類的效果仍需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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